Türosiinkinaas

Mis on türosiinkinaas?

Türosiinkinaas on spetsiifiline ensüümide rühm, mis funktsionaalselt omistatakse proteiinkinaasidele biokeemilisest aspektist. Proteiinkinaasid viivad fosfaatrühmad pöörduvalt (pöördreaktsiooni võimalus) üle aminohappe türosiini OH rühma (hüdroksüülrühm). Fosfaatrühm kantakse üle teise valgu türosiini hüdroksüülrühma.

Selle kirjeldatud pöörduva fosforüülimise kaudu võivad türosiinkinaasid otsustavalt mõjutada valkude aktiivsust ja mängida seetõttu olulist rolli signaaliülekande radades. Eriti terapeutiline, näiteks Onkoloogias kasutatakse ravimite sihtmärgina türosiinkinaaside funktsiooni.

Ülesanne ja funktsioon

Türosiinkinaasid tuleb kõigepealt jagada membraaniga seotud ja mittemembraaniga seotud türosiinkinaasideks, et mõista nende toimimist.
Membraaniga seotud türosiinkinaasidel võib olla oma proteiinkinaasi aktiivsus, kinaasi funktsioon aktiveeritakse rakumembraanil oleva retseptori kompleksi osana. Muidu saab membraaniga seotud türosiinkinaasid funktsionaalselt ühendada retseptori kompleksiga, kuid neid ei saa selles otseselt lokaliseerida. Türosiinkinaas ja retseptor loovad siin sideme, mille kaudu teatud signaal kantakse retseptori kaudu kinaasile.

Membraaniga mitteseotud türosiinkinaasi korral on see kas tsütoplasmas või raku tuumas. Türosiinkinaaside erinevaid näiteid võib nimetada sõltuvalt konstruktsioonist koos sellega seotud funktsiooniga. Membraaniga seotud türosiinkinaaside näideteks on insuliini retseptor, EGF retseptori, NGF retseptori või PDGF retseptori. See näitab, et türosiinkinaaside abil toimuvad signaalikaskaadid on inimkehas elutähtsad protsessid.
Insuliini vabastamist kõhunäärmest söögikordade ajal reguleeritakse insuliiniretseptori kaudu. EGF-retseptoril on mitmete ligandide jaoks spetsiifilised seondumissaidid, mille hulgas väärib mainimist EGF või TNF-alfa. Valgu ligandina etendab EGF (epidermise kasvufaktor) silmapaistvat rolli kasvufaktorina (rakkude proliferatsioon ja diferentseerumine). Teisest küljest on TNF-alfa üks tugevamaid põletikku soodustavaid markereid inimkehas ja sellel on oluline diagnostiline roll põletiku diagnoosimisel.
PDGF on omakorda trombotsüütide (vereliistakute) poolt vabastatav kasvufaktor, mis kutsub esile haava sulgumise ja mis praeguste uuringute kohaselt aitab kaasa ka kopsu hüpertensiooni tekkele.
Membraaniga mitteseotud türosiinkinaaside näideteks on ABL1 ja Janus kinaasid.

Põhimõtteliselt kulgeb türosiinkinaasi korral teatud teabega signaalikaskaad samal stereotüüpsel viisil. Esiteks peab sobiv ligand seonduma retseptoriga, mis asub tavaliselt rakkude pinnal. See seos luuakse tavaliselt ligandi ja retseptori ühilduva valgustruktuuri kaudu (lukustus ja võtmepõhimõte) või retseptori teatud keemiliste rühmadega (fosfaat-, sulfaatrühmad jne) seondumise kaudu. Seos muudab retseptori valgu struktuuri. Eriti türosiinkinaaside korral moodustab retseptor homodimeerid (kaks ühesugust valgu alaühikut) või heterodimeerid (kaks erinevat valgu alaühikut). See niinimetatud dimeriseerumine võib põhjustada türosiinkinaaside aktiveerimise, mis, nagu juba eespool mainitud, paiknevad otse retseptoris või retseptori tsütoplasmaatilisel küljel (raku sisemuses).

Aktiveerimine seob retseptori türosiinijääkide hüdroksüülrühmad fosfaatrühmadega (fosforüülimine). See fosforüülimine loob rakusiseselt lokaliseeritud valkude äratundmiskohad, mis võivad seejärel nendega seonduda. Nad teevad seda spetsiifiliste järjestuste (SH2 domeenide) kaudu. Pärast fosfaatrühmadega seondumist vallanduvad rakutuumas väga keerulised signaalikaskaadid, mis omakorda viib fosforüülumiseni.

Tuleb märkida, et valkude aktiivsust saab mõjutada mõlemas suunas läbi türosiinkinaaside fosforüülimise. Ühelt poolt saab neid aktiveerida, teisest küljest saab neid ka välja lülitada. On näha, et türosiinkinaasi aktiivsuse tasakaalustamatus võib põhjustada kasvufaktoriga seotud protsesside ülestimuleerimist, mis lõppkokkuvõttes võimaldab keharakkudel paljuneda ja diferentseeruda (raku geneetilise materjali kadumine). Need on kasvaja arengu klassikalised protsessid.
Türosiinkinaaside puudulikud regulatoorsed mehhanismid mängivad samuti otsustavat rolli suhkurtõve (insuliiniretseptori), arterioskleroosi, pulmonaalse hüpertensiooni, teatud leukeemia vormide (eriti CML) või mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) tekkes.

Uuri kogu teema kohta siit: Kasvajahaigused.

Mis on türosiinkinaasi retseptor?

Türosiinkinaasi retseptor on membraanipõhine retseptor, see tähendab rakumembraanis ankurdatud retseptor, struktuurselt on see transmembraanse kompleksiga retseptor. See tähendab, et retseptor tõmbab läbi kogu rakumembraani ja sellel on ka rakuväline ja rakusisene külg.
Rakuvälise külje, alfa-subühiku, spetsiifiline ligand seondub retseptoriga, samal ajal kui retseptori katalüütiline keskpunkt asub rakusisese külje, ß-subühiku. Katalüütiline tsenter tähistab ensüümi aktiivset piirkonda, kus toimuvad spetsiifilised reaktsioonid.
Nagu eespool juba mainitud, koosneb retseptori struktuur tavaliselt kahest valgu alaühikust (dimeerid).

Insuliiniretseptori abil nt. kaks alfa-alaühikut seovad ligandi insuliini. Pärast ligandi sidumist seotakse fosfaatrühmad (nn fosforüülimine) spetsiifiliste türosiinijääkidega (hüdroksüülrühmad). See tekitas retseptori türosiinkinaasi aktiivsuse.Järgnevalt saab rakusiseselt täiendavaid substraadivalke (nt ensüüme või tsütokiine) aktiveerida või inaktiveerida uuendatud fosforüülimise teel, mõjutades seeläbi raku proliferatsiooni ja diferentseerumist.

Mis on türosiinkinaasi inhibiitor?

Nn türosiinkinaasi inhibiitorid (ka türosiinkinaasi inhibiitorid) on suhteliselt uued ravimid, mida saab kasutada türosiinkinaasi puuduliku aktiivsuse spetsiifiliseks raviks. Need on määratud keemiaravi ravimitele ja nende päritolu on 1990ndate lõpus ja 2000ndate alguses. Neid saab liigitada erinevatesse põlvkondadesse ja neid kasutatakse pahaloomuliste haiguste ravis.

Funktsionaalselt saab spetsiifilisi protsesse vältida tasakaalustamata türosiinkinaasi aktiivsuse kaudu. Põhimõtteliselt on siin võimalik neli erinevat toimemehhanismi. Lisaks ATP-ga konkureerimisele on võimalik ka seondumine retseptori fosforüülimisüksusega, substraadiga või allosteeriliselt väljaspool aktiivset tsentrit. Türosiinkinaasi inhibiitorite toime käivitatakse seondumisel EGF-retseptoriga ja sellele järgneva türosiinkinaaside ensümaatilise aktiivsuse pärssimisega.

Haigusloos saavutas toimeaine imatiniibi avastamine türosiinkinaasi inhibiitorina silmapaistva positsiooni. Seda kasutatakse spetsiaalselt kroonilises müeloidses leukeemias (CML), kus see pärsib türosiinkinaasi aktiivsust, mis on patoloogiliselt toodetud kromosoomi liitmisel (Philadelphia kromosoom 9 ja 22 kromosoomi liitmisel).
Viimastel aastatel on välja töötatud veel mitu türosiinkinaasi inhibiitorit. Praegu olemasolev teine ​​põlvkond sisaldab umbes kümme türosiinkinaasi inhibiitorit.

Loe teema kohta lähemalt siit:

• Sihtotstarbeline keemiaravi türosiinkinaasi inhibiitoritega
• Krooniline müeloidne leukeemia.

Milliste näidustuste jaoks neid kasutatakse?

Türosiinkinaasi inhibiitoreid kasutatakse mitmesuguste pahaloomuliste haiguste korral. Imatinibi kasutatakse eriti kroonilise müeloidse leukeemia korral. Muud võimalikud kasutusviisid on mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC), rinnavähk ja käärsoolevähk.

Türosiinkinaasi inhibiitorite väga selektiivse rünnakumehhanismi tõttu on need tavaliselt paremini talutavad kui tavalised kemoterapeutilised ained. Sellegipoolest on ka siin oodata kõrvaltoimeid.

Lisateave: Kopsuvähk.